| Proje Ekibi |
Dr. Öğr. Üyesi Didem ÖZGÜR
Kafkas Üniversitesi, Türkiye Projedeki Rolü: Araştırmacı |
| Proje Türü | (Ulusal) Yükseköğretim Kurumları Tarafından Destekli Bilimsel Araştırma Projesi |
| Proje No | - |
| Proje Konusu | Pirazinamid (PZA) nikotinamidin sentetik pirazin analoğu olup, duyarlı ve çok ilaca dirençli (ÇİD)-tüberküloz (TB) tedavi rejiminde diğer ilaçlar ile kombine kullanılan önemli bir primer anti-TB ilaçtır. Tüberküloz tedavi süresini izoniazid (INH) ve rifampisin (RIF) ile birlikte 9-12 aydan 6 aya düşürmesi ve diğer anti-TB ilaçlardan farklı olarak makrofaj fagolizozomlarındaki ‘’semi-dormant’’ basil grubunu öldürerek in vivo sterilizan etki göstermesi ile kritik rol oynamaktadır. Mikobakterilerin PZA’ya duyarlılığı pirazinamidaz (PZAse) enziminin varlığına bağlıdır. Pirazinamid, mikobakteri hücre duvarından pasif difüzyon ile girdikten sonra 561 nükleotid uzunluğundaki pncA geni tarafından kodlanan pirazinamidaz PZase/nikotinamidaz enzimi tarafından aktif formdaki pirazinoik asit (POA)’te çevrilir. Bu nedenle mikobakterilerde primer PZA direnç mekanizması, PZAse aktitesinin kaybolmasına veya azalmasına neden olan pncA geninde meydana gelen mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. Mutasyonlar pncA geninde çok çeşitli ve değişik bölgelerde görülmekle birlikte, PZase enziminin katalitik bölgeleri (Asp8, Lys96 ve Cys138) ve metal bağlama alanlarını(Asp49, His51 ve His71) içeren 3-17, 61-85, 132-142 kodonları arasında kalan üç bölgede kümelenmiştir. Ayrıca, pncA mutasyonu olmayan PZA dirençli Mycobacterium tuberculosis (M.tuberculosis) izolatlarında; trans-translasyonda rol oynayan ribozomal protein S1 (RpsA, Rv1630) geninde, aspartat dekarboksilaz kodlayan kodlayan panD geninde ve ATP'ye bağlı substrat açılımını ve ClpP1/P2 komplekslerine translokasyonu katalize eden ClpC1 proteininde meydana gelen mutasyonlar direnç ile ilişkilendirilmiştir. Klinik ve Laboratuvar Standartları Enstitüsü (Clinical and Laboratory Standards Institutes, CLSI), PZA’yı duyarlılık testinde ilk çalışılması gereken anti-TB ilaçlar arasında bildirmesine rağmen, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) direnç için rutin test edilecek antimikobakteriyel ilaç grubuna dahil etmemektedir. Çünkü, anti-TB ilaçların duyarlılık testinde referans yöntem olarak kullanılan agar proporsiyon yöntemi ile besiyerinin pH’sını PZA’nın aktivite gösterebileceği ve mikobakterilerin üreyebileceği bir düzeyde tutmak zor olduğundan dolayı yanlış sonuçlara neden olmaktadır. Günümüzde PZA duyarlılığının belirlenmesinde Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (Food and Drug Administration, FDA) tarafından onay alan VersaTREK MYCO TB (TREK Diagnostics) ve BACTEC MGIT 960 (Becton-Dickinson) olmak üzere 2 sistem bulunmaktadır. Ayrıca, PZA direncini belirlemede alternatif olarak Wayne tarafından geliştirilen kolorimetrik PZAse enzim testi de kullanılmaktadır. Planlanan bu projede PZA dirençli M. tuberculosis izolatlarında; direnç ile ilişkilendirilen pncA, rpsA ve panD gen mutasyonlarının, PZAse enzim testinin etkinliğinin ve ilaç duyarlılıklarına göre PZA direnç oranlarının belirlenmesi amaçlanmıştır. |
| Proje Durumu | Tamamlandı |
| Başlangıç Tarihi | 01-01-2017 |
| Bitiş Tarihi | 01-07-2018 |
